基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠促葡萄糖可减缓（Incretin）是一类在营养碳水化合质质质刺激下，由肠十二指肠内激可减缓肝细胞化学合成激可减缓的激可减缓，可通过倡导β肝细胞的家兔可减缓激可减缓、减缓α肝细胞不适当的葡萄糖升糖可减缓激可减缓、延缓十二指肠排空及减缓食欲等多个简而言之参与飞翼血压数学模M-抑制。

在以前的十年里面，基于肠促葡萄糖可减缓的病患药品，还包括葡萄糖高血压可减缓样酪氨酸 1（GLP-1）复合质减缓关键作用和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抗病毒，提升了对 2 M-白血病的月份性管理。迄今的病患自由选择还包括长效 GLP-1 复合质减缓关键作用、GLP-1 衍生质和为基础家兔可减缓以互换%组合的混搭抗生素以及牙龈内嵌的可长时间输注 GLP-1 复合质减缓关键作用的微M-渗透泵。

更为进一步，口服或吸入 GLP-1 衍生质有显然成真实。此外，口服促 GLP-1 激可抑抗生素如通过 G 细胞内偶联复合质、核法尼醇 X 复合质（FXR）以及 G 细胞内偶联胆汁酸诱导复合质（TGR5）迄今仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它十二指肠肠激可减缓如 YY 酪氨酸、葡萄糖高血压可减缓、十二指肠泌可减缓、依赖性促家兔可减缓（GIP）、肠促葡萄糖酶酪氨酸、葡萄糖泌可减缓，血管活性肠酪氨酸（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶诱导酪氨酸（PACAP）的结合显然缩减 GLP-1 减小血压和BMI的现象当。基于肠促葡萄糖可减缓病患在其它行业的子系统设计也受到越来越多的非议，如 1 M-白血病、糖代谢极其、心血管疾病、多囊卵巢症、非酒精性碳水化合物性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合物性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌退行性病变等不足之处。

因此，在更为进一步几年基于肠促葡萄糖可减缓的病患显然极为局限于 2 M-白血病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「更为进一步 50 年」活动评论复刻版里面面的一篇，以庆典 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖可减缓病患的「同一时间世和今生」

基于肠促葡萄糖可减缓病患的其发展是降糖新药品为基础科学研究非常成功且兼具代表性的例子。在人体科学研究里面面推断出，口服和静脉切除后家兔可减缓激可减缓的缩减量有所不同，随后推断出这一自然现象的或许是肠促葡萄糖可减缓 GIP 和 GLP-1 的关键作用。科学研究者化学合成和化学化学合成了这些酪氨酸激可减缓并通过静脉切除至 2 M-白血病病征，由此推断出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抗病毒被验证为提升诱导 GLP-1 的必需简而言之。

如今，有有所不同类M-的 DPP-4 抗病毒可以常用，尽管其形态和药代动力学有所类似之处，但这些化合质的药效学结构上和病理大体上类似。各种 GLP-1 衍生质已采用有所不同的延长模式（如绑定、碳水化合物酸侧链、阴离子偶联大分子以及化学化学合成基于微球的缓效抗生素）。

一般来说，GLP-1 衍生质可以分为短效（主要高度集里面面餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要高度集里面面平常血压及减少餐后血压衰减）两种抗生素。有所不同 GLP-1 衍生质和 DPP-4 抗病毒的结构上使得基于肠促家兔可减缓的病患颇为个性化。

基于肠促葡萄糖可减缓病患的同一时间景：迄今必须注意到的

GLP-1 复合质减缓关键作用行业值得注意的其发展主要集里面面在长效抗生素（即每周或更为长时间切除一次）和更为为便捷的给药子系统及切除钱设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 复合质减缓关键作用早已被引进或正处于病理飞行测试阶段。鉴于其病患窗宽广，定义为降糖精准度和十二指肠肠十二指肠副关键作用中间的月份性，相对来说现有的化合质，更为进一步的长效 GLP-1 复合质减缓关键作用大幅度提升治果而副关键作用减少似乎不太显然。

其它还包括牙龈内嵌的微M-渗透泵，必须月份 6 个月或更为长时间释放艾塞那酪氨酸。另外，有些东欧国家有 GLP-1 衍生质和为基础家兔可减缓以互换%混搭的组合剂。这种混搭抗生素与个别化合质相对来说优势在于月份性上能更为好地高度集里面面糖化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 复合质减缓关键作用单药病患麻木副关键作用显现出现领军更为低。

与开发长效化合质/抗生素的其发展趋势相对应当，再进一步聚焦其病患创造力甚至短效 GLP-1 衍生质对于高度集里面面餐后血压也将成同类型。更为进一步化合质的半衰期较短效抗生素更为短仅 1 ~2 h，这些化合质显然作为长效 GLP-1 复合质减缓关键作用或衍生质对为基础家兔可减缓病患的说明。短效 GLP-1 衍生质的一个缺陷是麻木和呕吐的显现出现领军更为高。迄今，一周一次的口服 DPP-4 抗病毒也正在科学研究里面面。

基于肠促葡萄糖可减缓病患的同一时间景：迄今还并未注意到的

给药的新简而言之

静脉切除 GLP-1 必须全然使血压恢复正常，且 GLP-1 衍生质兼具较强的降血压现象当，但皮射仍必须使许多病征血压恢复正常。经过DPP-4 抗病毒病患，HbA1c

其它给药法则还包括：吸入抗生素，但肾里面面 GLP-1 的局部增殖现象当显然限制这种法则；口腔或直肠给药，以前早已有所聚焦，但不太显然在病理实践里面面子系统设计；GLP-1 直接进入人体十二指肠肠（如腹腔或静脉切除）的给药简而言之在更为进一步显然需要再进一步聚焦。

减慢诱导 GLP-1 激可减缓是更为进一步没人聚焦的手段。迄今针对肠十二指肠 L 肝细胞 G 细胞内偶联复合质（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段极为一定必须高度集里面面血压，但高度集里面面血压必需的化合质可靠度差。其它自由选择还包括碳水化合质预负荷，主要是细胞内质成分。事实上，美容住院诱导 GLP-1 沸点缩减了近 5 – 10 倍，这强烈支持刺激诱导 GLP-1 激可减缓的理论依据，但是迄今还并未推断出理想的刺激 L 肝细胞激可减缓 GLP-1 的法则。

可以想象，在更为进一步 50 年，基因病患显然达到一个广泛子系统设计的病理子系统设计水平。通过基因病患电子技术，葡萄糖高血压可减缓原通过基因病患电子技术（如借助腺病毒）移出到其它类M-的肝细胞显然会加剧诱导 GLP-1 激可减缓增多。

GIP 复合质减缓关键作用和酪氨酸剂

由于其必须减慢餐后刺激家兔可减缓激可减缓的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药品。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-白血病病征里面面促家兔可减缓激可减缓关键作用极为相对来说，甚至有美联社 GIP 必须缩减葡萄糖高血压可减缓水平。在高血压啮齿动质里面面，化学修饰的 GIP 衍生质兼具一定的降血压现象当，但并无法在 2 M-白血病病征里面面开展飞行测试中。

同时，在啮齿类啮齿动质里面面，GIP 酪氨酸剂必须提升家兔感性阻拦心血管疾病其发展，但某种程度地，这类化质也尚并未在白血病或心血管疾病病征里面面开展飞行测试中。鉴于 GIP 在倡导家兔可减缓激可减缓和碳水化合物沉积不足之处实际上一小意味著的现象当，我们必须毫无疑问 GIP 复合质减缓关键作用或酪氨酸剂能发挥病患关键作用。

双/复合质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类激可减缓也有降糖关键作用。在啮齿动质里面面，诱导葡萄糖高血压可减缓复合质必须提升心血管疾病和家兔可减缓抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高血压可减缓在 2 M-白血病和心血管疾病病征里面面的病理病患里面面似乎并无法乏善可陈显现出足够的迹象，但在不久的有朝一日这些激可减缓与 GLP-1 联用显然成一种新病患手段。通过产生混搭酪氨酸，各种复合质可以复合质诱导或阻断。如十二指肠泌酸抑制可减缓不仅能诱导 GLP-1 也能诱导葡萄糖高血压可减缓复合质。混搭酪氨酸的化学合成使药品对有所不同复合质的亲和力最优化。

三重减缓关键作用可关键作用做 GLP-1、GIP 和葡萄糖高血压可减缓复合质。极为一定来说，联合酪氨酸的关键作用应当该不错，然而，由于个体激可减缓关键作用的确定性以及每种酪氨酸副关键作用的类比，缩减混搭酪氨酸形态使BMI和血压高度集里面面达到最佳精准度仍兼具一定的挑战。另外的一个挑战是病理同一时间科学研究向流行病学的过渡到，由于实际上质种的类似之处，在人体里面面需要缩减与有所不同复合质亲和力中间的月份性以达到最佳精准度。

来自肠十二指肠的其它药品病患靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的兼具肠促葡萄糖可减缓关键作用的激可减缓，其它肠十二指肠来源的质质也参与了糖和能量数学模M-抑制，从而成更为进一步的病患靶标。如来源于 L 肝细胞的激可减缓酪氨酸 YY（PYY）兼具较强的减缓食欲的现象当，显然为病患心血管疾病和 2 M-白血病提供另外的简而言之。意味著，由十二指肠ε肝细胞激可减缓的生长可减缓，必须倡导饥饿。

因此，酪氨酸生长可减缓的关键作用显然成减小BMI的必需手段。其他十二指肠肠激可减缓，如十二指肠泌可减缓、葡萄糖泌可减缓、小肠外周可减缓、血管活性肠酪氨酸以及脑下垂体腺苷酸环化酶诱导酪氨酸在生理沸点下可以刺激家兔可减缓激可减缓。因此，极为一定这些激可减缓可以用做 2 M-白血病的病患。

值得注意有科学研究暗示，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点缩减和血压提升有关，显然是通过介导肠十二指肠内激可减缓 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些复合质也显然成通过缩减 GLP-1 的激可减缓达到病患目的的潜在靶标。最终，越来越多的迹象暗示肠十二指肠菌群的忽略必须影响家兔感性和代谢。因此，抑制肠十二指肠细菌的组化学合成也显然成更为进一步 2 M-白血病的病患手段。

从美容手术病患经验里面面推断出的药品病患手段

有大量 2 M-白血病病征通过外科手术使白血病缓解，因此，有医生提显现出外科手术可以作为 2 M-白血病病征甚至一些自恋心血管疾病病征的有利的病患手段。但考虑介入病患围手术期的死亡领军可靠度、吸收缺失及其它并发症，我们极为认为在更为进一步 50 年美容手术将一直其发展成一种广泛子系统设计子系统设计病患大法则。然而，迄今的美容手术必须聘请此后的科学研究，即复制术后体内的的激可减缓巨大变化上述情况的药品病患手段。

到迄今为止，科学研究重点在于肠促葡萄糖可减缓 GIP 和 GLP-1。聚焦美容住院白血病缓解的的子系统显然有助明确其它潜在的极端病患手段的因可减缓。这些的子系统还包括十二指肠肠激可减缓激可减缓的忽略、十二指肠肠十二指肠吸收和胆汁酸激可减缓以及肠十二指肠菌群的巨大变化。此外，肠十二指肠激可减缓的肝细胞因子，如成纤维肝细胞细胞因子 19 和 21，显然介导美容住院血压的提升。常用法医学法则寻找手术加剧其它因子的巨大变化显然会再进一步借助提升血压和BMI。

基于肠促葡萄糖可减缓病患的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合质减缓关键作用）的长时间可靠度，发生葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、细菌感染、结肠癌、小肠炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项试验中里面面）的潜在可靠度已有刊文。然而，在这不足之处数据最终仍说明了显现出更为佳的可靠度收益比。

基于肠促葡萄糖可减缓病患的更为进一步全身性

迄今，基于肠促葡萄糖可减缓的病患主要局限于 2 M-白血病，但各种科学研究早已说明了显现出这些药品在其它全身性不足之处有颇为广阔的同一时间景。基于肠促葡萄糖可减缓病患更为进一步的一个确切全身性为糖耐量受损（IGT）或平常血压受损（IFG）。已有刊文对于心血管疾病和糖代谢受损的人群，GLP-1 复合质减缓关键作用必须预防白血病的发生，病患时间据估计持续性 1 或 2 年。

同时，也有小规模飞行测试提示 DPP-4 抗病毒对糖代谢紊乱的个体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并无法公认为真正的营养缺失，因而也无法原则上的药品病患指征，这也是这类人群药品病患的主要妨碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较绝对的归纳法则在更为进一步需要反思。

妊娠期白血病病史的妇女、多囊卵巢症妇女、其它 2 M-白血病的高危人群以及另一类营养缺失 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促葡萄糖可减缓病患里面面想得到。

迄今，心血管疾病的发生和流行早已达到了流行病的程度。GLP-1 复合质减缓关键作用值得注意在一小东欧国家被批准用做病患心血管疾病，此后也有更为多这不足之处的子系统设计。GLP-1 复合质减缓关键作用现有的剂量和剂M-能否减小BMI将显然其为心血管疾病的高龄病患法则。这种病患的潜在某种程度（长时间BMI减小、阻拦白血病和白血病并发症还包括心血管政治事件）需在大M-病理试验中里面面再进一步的测试。但营养缺失早期的人群乏善可陈显现出的某种程度显然极为在早期的组织损伤早已其发展到不可避免时显现出现。

值得注意的一些科学研究暗示，可以作为 1 M-白血病病征家兔可减缓病患的辅助病患提升病征血压高度集里面面。这种联合病患在更为进一步 50 年是否必须一直常用还将取决于在其它不足之处是否有所改进，如免疫病患或闭环家兔可减缓给药子系统。

基于肠促葡萄糖可减缓病患的各种心血管结局的科学研究迄今正在开展。如果这些科学研究结果说明了有心血管不足之处的想得到，即使血压无法相对来说类似之处，基于肠促葡萄糖可减缓的药品显然在冠心病病患里面面子系统设计广泛子系统设计。然而，到迄今为止已完成的心血管结局飞行测试并未说明了显现出 DPP-4 抗病毒有相对来说的肾脏保护关键作用，一小或许显然是科学研究设计、治疗自由选择和飞行测试持续性时间的即便如此。长时间病患或 GLP-1 衍生质是否也乏善可陈如此现在还尚不明确。

最终，骨骼肌退行性病变更为进一步显然成基于肠促葡萄糖可减缓病患的一个全身性。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他骨骼肌退行性营养缺失的啮齿动质里面面解剖学和功能得到提升。值得注意，也有刊文帕金森氏症病病征的记忆和运动障碍也有所提升，从而提示基于肠促葡萄糖可减缓疗法在这一行业的病患创造力。

如何再进一步提升肠促葡萄糖可减缓行业更为进一步的科学研究？

自 GLP-1 首次验证为家兔可减缓促泌剂已以前 30 年。许多生物化学的认识和病患法则来自于一些为基础科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛子系统设计的生质学现象当里面面许多新问题将在更为进一步得到解答。更为进一步 50 年，我们希望注意到更为多基于 GLP-1 及之外酪氨酸结构上的病患法则，随着全身性的范围扩大而依然仅限于降糖病患，根据病征的需要自由选择最佳的病患法则。以前早已显现出现了许多引人注目的结果，更为进一步一些所料的推断出显然更为为倡导该行业的再进一步其发展。

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编辑： 杨茜